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摘要: 美国Texas肝病研究所Eric Lawitz在会上展示了相关研究成果:D-L02-s0201(一种携带HSP47 iRNA的新型靶向脂质纳米颗粒)可改善非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和丙型肝炎患者的...

AASLD特约点评 |?陆伦根教授:新视野!D-L02-s0201可改善NASH和丙肝的进展期纤维化

编者按:肝纤维化是多种病因引起的肝脏慢性损伤异常修复的结果,是进展至肝硬化和肝癌的重要环节,如何改善肝纤维化一直是各国学者高度关注的问题。第68届美国肝病研究学会(AASLD)年会期间,美国德克萨斯肝病研究所Eric Lawitz在会上展示了相关研究成果:D-L02-s0201(一种携带HSP47 iRNA的新型靶向脂质纳米颗粒)可改善非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和丙型肝炎患者的进展期肝纤维化(摘要号:432)。


《国际肝病》邀请上海交通大学附属第一人民医院消化科陆伦根教授对这一新技术进行点评,并介绍肝纤维化领域的研究热点和治疗重心。

肝纤维化伴随着细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的大量聚集。肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)是肝纤维组织中ECM 的主要来源,在损伤诱导下被激活,转化为肌成纤维细胞,分泌大量的ECM,而胶原蛋白是ECM的重要组成部分。


热休克蛋白47(HSP47)作为特异性胶原蛋白分子伴侣, 可协助前胶原蛋白的生成, 使其成熟, 并促进其由细胞内分泌到细胞外,因此对HSP47进行干预可能达到改善肝纤维化的目的。基于siRNA治疗肝纤维化的技术一直在不断探索中,通过干预调控肝纤维化的细胞内信号通路, 可达到延缓和治愈肝纤维化之目的。


既往研究发现,静脉应用脂质体及重组人载脂蛋白包裹的针对HCV的siRNA,可以显著降低小鼠HCV蛋白的表达[1]。TGF-β1、CTGF及PDGFR-β特异性的siRNA可显著改善CCl4或二硝基二甲胺(NDMA)导致的小鼠(大鼠)的肝纤维化[2-5]


研究概述:


Lawitz等探讨了针对HSP47的脂质纳米颗粒改善非酒精脂肪性肝炎(NASH)及丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的进展期肝纤维化的治疗作用。研究者将维生素A包裹的、化学修饰的、针对HSP47的siRNA制作成可注射的脂质纳米颗粒(ND-L02-s0201)。


在随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ期临床试验完成后,作者进行了该药的Ⅰb/Ⅱ期临床试验。25例(11例NASH, 14例HCV)METAVIR评分为肝纤维化F3-4期的患者每周一次或两次静脉注射不同剂量(0.2, 0.4及0.6 mg/kg/w)ND-L02-s0201,5周后分别评价其药物代谢动力学、安全性及疗效。


结果显示,ND-L02-s0201在体内按照一级消除动力学的规律代谢,平均半衰期为22.9~54.4 h,多次给药无明显体内滞留。34.8%(8/23)的患者出现了中度的、短暂的药物相关不良反应,大多数为静脉注射相关反应。最常见的不良反应为无症状的脂肪酶升高。


参照Ishak、METAVIR评分,分别约47.8%[(6+2+3)/(8+7+8)]、26.1%[(2+1+3)/(8+7+8)]的患者肝纤维化有明显改善(纤维化分级下降至少1级);30.4%[(2+3+2)/(8+7+8)]、73.9%[(6+6+5)/(8+7+8)]患者肝纤维化无明显进展。


参照Ishak、METAVIR评分,9例NASH患者中分别有5例、3例肝纤维化得到了明显改善;14例HCV患者中分别有6例、3例肝纤维化得到了明显改善。第5周及24周FibroScan显示分别有48%(11/23)、61%(14/23)患者肝硬度值下降大于10%。


点评:


通过该研究可知,ND-L02-s0201可改善NASH、HCV感染患者的肝纤维化,应用该药物无明显严重的不良反应,患者耐受性较好。这些研究结果为开发针对肝纤维化的siRNA药物打下了良好的基础,为进展期肝纤维化患者的治疗开辟了新的视野。


目前肝纤维化的治疗主要针对病因, 其次是抑制ECM生成、促进纤维降解、抑制HSC活化等。随着肝纤维化的分子机制逐渐得以阐明,基因治疗逐渐成为研究热点。肝纤维化的治疗重心也逐渐聚焦到阻止纤维化发展、刺激肝细胞分裂和肝组织结构重建。虽然肝纤维化的治疗已经取得了重大进展,但是目前用于临床治疗还有一些距离, 尚有许多工作需要进行。





 

[1]Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids [J]. Hepatology (Baltimore, Md), 2007, 45(6): 1348-54.


[2]Garcia-Saenz-De-Sicilia M, Duvoor C, Altamirano J, et al. A Day-4 Lille Model Predicts Response to Corticosteroids and Mortality in Severe Alcoholic Hepatitis [J]. The American journal of gastroenterology, 2017, 112(2): 306-15.


[3]Louvet A, Labreuche J, Artru F, et al. Combining Data From Liver Disease Scoring Systems Better Predicts Outcomes of Patients With Alcoholic Hepatitis [J]. Gastroenterology, 2015, 149(2): 398-406 e8; quiz e16-7.


[4]Mitchell M C, Friedman L S, Mcclain C J. Medical Management of Severe Alcoholic Hepatitis: Expert Review from the Clinical Practice Updates Committee of the AGA Institute [J]. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association, 2017, 15(1): 5-12.

 


专家简介

陆伦根

陆伦根,主任医师、教授、博士生导师,上海交通大学附属第一人民医院消化科主任,主要从事消化系疾病,尤其是肝胆疾病的基础和临床研究工作。获国务院政府特殊津贴、上海市优秀学科带头人和上海市领军人才。曾任中华医学会肝病学分会副主任委员、中国医学装备协会消化病学分会常务委员、中国医促会消化病学分会常委、上海市肝病学会副主任委员、中国肝炎防治基金会理事、中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组副组长、中华医学会肝病学分会肝纤维化学组副组长、中华医学会消化病学分会肝胆学组委员和上海市医师协会消化分会委员等职,担任J Clin Translation Hepatol、《中华肝脏病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副总编。主编7部专著,参编三十多部专著。发表论文三百多篇,其中SCI收录论文八十多篇,获发明专利2项,获国家科技进步成果奖二等奖1项,上海市科技进步一等奖1项、三等奖2项,教育部科技成果二等奖2项,上海医学科技奖二等奖1项,中华医学科技奖三等奖1项。已完成和主持科技部“863”、“973”和“十二五”重大专项子课题6项,国家自然科学基金5项,上海市课题8项。

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(来源:《国际肝病》编辑部)